Les monocytes Ly6Chi orchestrent les réponses immunitaires face à des virus respiratoires
Une étude réalisée par des chercheurs du département des maladies infectieuses (FARAH/Faculté de médecine vétérinaire) de l’ULiège vient de mettre en évidence le rôle important des monocytes Ly6Chi dans la régulation des réponses immunitaires au niveau de certaines maladies infectieuses. Cette recherche ouvre de nouvelles perspectives dans la gestion thérapeutique de diverses immunopathologies sévères associées aux infections virales respiratoires. Cette étude fait l’objet d’une publication dans Science Immunology.
Les micro-organismes sont des facteurs environnementaux majeurs qui jouent un rôle fondamental dans l’éducation et la modulation des réponses immunitaires de l'hôte. En particulier, l’interaction entre les pathogènes et les cellules du système immunitaire est essentielle à la mise en place d’une réponse immune mesurée et efficace. A l’heure où les virus respiratoires font la une de l’actualité, les recherches en cours sur les mécanismes de régulation des réponses immunitaires antivirales font l’objet de toutes les attentions. La pandémie du SARS-CoV-2 (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère/severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) a mis en évidence la diversité des réponses antivirales au sein de la population mondiale et la différence de sensibilité face à un même pathogène, allant de l’infection asymptomatique à la maladie mortelle de l’individu.
« Cette diversité des réponses immunes entre les individus pourrait provenir notamment de l’exposition du système immunitaire à des infections antérieures, explique Céline Maquet, aspirante FNRS au département des maladies infectieuses de l’ULiège. Il est aujourd’hui établi que la variation du système immunitaire dépend plus de facteurs environnementaux que de facteurs génétiques. Parmi ces facteurs environnementaux, l’exposition à des agents infectieux au moment de l’enfance pourrait assurer une « éducation » du système immunitaire qui le rendrait plus apte à réagir de manière efficace et mesurée lors de l’exposition ultérieure à d’autres microorganismes. » Alors que l’influence du microbiote (l’ensemble des micro-organismes vivant chez un hôte) a été largement investiguée, les chercheurs s’intéressent désormais à la modulation du système immunitaire par les virus. Une meilleure compréhension des mécanismes pathophysiologiques innés est essentielle pour identifier les cibles d'une intervention thérapeutique spécifique. Parmi les acteurs de l'immunité innée, les monocytes présentent une plasticité et une hétérogénéité remarquables et jouent un rôle important dans l’élimination des agents pathogènes, l'immunomodulation ou le maintien de l'inflammation en fonction du contexte. Comprendre l'équilibre entre voies pro-inflammatoires et immunomodulatrices déclenchées par les monocytes lors d'infections virales est donc d'une importance majeure.
« Au cours de l’étude que nous venons de publier dans Science Immunology, explique Bénédicte Machiels, chercheur qualifié FNRS à l’ULiège, nous nous sommes intéressés aux mécanismes régulateurs induits par des virus persistants, les gammaherpèsvirus (γHVs) - des virus extrêmement prévalents tant chez l’homme que chez l’animal- ayant co-évolués avec leur hôte depuis des millions d’années. La principale caractéristique de ces virus – qui infectent 80 à 90% de la population humaine - réside dans leur capacité à induire une infection latente, qui reste dans la plupart des cas asymptomatique. Ainsi, ces virus ont développé de multiples stratégies d’immunomodulation assurant un état d’équilibre entre la réponse inflammatoire nécessaire à au contrôle du pathogène et maintien de l’homéostasie tissulaire de l’individu infecté.
« Cependant, nous avons constaté que, dans certaines pathologies associées aux infections par les gammaherpèsvirus, cet équilibre est rompu et mène au développement d’immunopathologies sévères, explique le Pr Laurent Gillet. De manière similaire, cet équilibre entre réponse protectrice et délétère est rompu lors d’infections par des virus respiratoires hautement pathogènes. Pour mieux comprendre ce qui détermine cet état d’équilibre, nous avons décidé d’investiguer les acteurs immuns qui jouent un rôle pour réguler l’inflammation au niveau de la sphère pulmonaire lors d’une infection par le MuHV-4, un gammaherpèsvirus de la souris. Nous avons disséqué plus particulièrement le rôle des monocytes comme acteurs clés de la régulation de la réponse immune. »
Cette recherche a permis aux chercheurs de l’ULiège de démontrer que l'infection pulmonaire par le MuHV-4 entraînait le recrutement, au sein des voies respiratoires, de monocytes Ly6Chi capables de moduler la réponse immunitaire de l'hôte. En effet, l'absence de monocytes Ly6Chi est associée à une sévère immunopathologie induite par le virus et à la libération systémique de médiateurs pro-inflammatoires. « Mécanistiquement, les monocytes éduqués par le virus recrutent, dans les voies respiratoires, des lymphocytes T CD4 dont une partie sont des lymphocytes T régulateurs. Parallèlement, ces monocytes initient des voies de signalisation immunosuppressives via l'axe PD-L1/PD-1 atténuant l'activation délétère des lymphocytes T CD4 cytotoxiques, explique Céline Maquet. Ces résultats mettent en évidence le rôle des monocytes Ly6Chi dans la modulation des fonctions des lymphocytes T CD4 et révèlent des voies qui pourraient être ciblées de manière thérapeutique pour réduire les sévères immunopathologies associées aux infections virales respiratoires. En effet, les lymphocytes T CD4 aux fonctions cytotoxiques suscitent un intérêt croissant. Leur présence dans certaines infections virales, dont la primo-infection à EBV, des réponses anti-tumorales ou des troubles auto-immuns, a été associée soit à une aggravation de la maladie, soit à l'induction d'une immunité protectrice. » Concernant la contribution ambivalente des lymphocytes T CD4 cytotoxiques aux réponses immunitaires bénéfiques ou pathogènes, la compréhension des voies nécessaires à la régulation de ces cellules dites « super tueuses » par les monocytes est d'une importance majeure. « Pour résumer, les monocytes éduqués par le gammaherpèsvirus orchestrent l'équilibre entre les propriétés cytotoxiques et régulatrices des lymphocytes T CD4. Dans l'ensemble, ce travail a permis de disséquer l'interaction complexe entre les monocytes et les lymphocytes T CD4 s’opérant dans les voies respiratoires après l'infection par le MuHV-4, conclu Céline Maquet .» Cette étude a révélé l'importance des signaux de signalisation IL-10 et PD-L1/PD-1 dans la réduction de l'inflammation délétère protégeant du développement de lésions respiratoires graves et de maladies systémiques. Cette étude pourrait ouvrir de nouvelles perspectives, au-delà du contexte des infections par les gammaherpèsvirus, dans la gestion thérapeutique de diverses immunopathologies virales.
Référence scientifique
Céline Maquet, Jérôme Baiwir, Pauline Loos, Lucia Rodriguez-Rodriguez, Justine Javaux, Rémy Sandor, Fabienne Perin, Padraic G. Fallon, Matthias Mack, Didier Cataldo, Laurent Gillet, Bénédicte Machiels, Ly6Chi monocytes balance regulatory and cytotoxic CD4 T cell responses to control virus-induced immunopathology, Science Immunology, 15 July 2022, Vol 7, Issue 73, DOI: 10.1126/sciimmunol.abn3240
